紫杉醇是一种天然抗癌药物，长期以来，紫杉醇来源于有“植物大熊猫”之称的红豆杉，难以人工合成。紫杉醇究竟有何基因密码？阻碍人工合成的原因在哪里？近日，记者从中国农科院获悉，我国科学家通过对南方红豆杉进行全基因组测序，首次组装成功了染色体级别的高质量参考基因组，揭示了抗癌药物紫杉醇生物合成的遗传基础，相关研究论文近日在线发表于预印平台bioRxiv。
来自于珍稀植物的抗癌药物
紫杉醇是红豆杉属植物中的一种复杂的次生代谢产物，是世界上使用最广泛的明星抗癌药物。上世纪60年代，美国化学家沃尔和瓦尼从一种红豆杉属的植物太平洋紫杉的树皮中，分离出紫杉醇。经过二十多年的临床研究，1992年首款紫杉醇注射液“Taxol”上市。至今，紫杉醇是已知疗效最好的植物源抗肿瘤药物之一，具有高效、低毒、广谱的特点，对卵巢癌、乳腺癌、恶性黑色素瘤、肺癌、前列腺癌、脑癌和大肠癌等具有明显的治疗效果。
医学实验结果显示，目前想要获取紫杉醇类原料药，主要依赖红豆杉植物类提取和化学半合成。科研工作者们采集人工培育的红豆杉枝叶，利用溶剂萃取、固相萃取、超临界流体萃取、膜分离、色谱分离等分离提取方法，提取与紫杉醇结构类似的前体，如巴卡亭Ⅲ、10-去乙酰巴卡亭Ⅲ等，再借助化学修饰的大规模生产方法，得到医用紫杉醇原料药。
中国农业科学院农业基因组研究所研究员闫建斌介绍，现行的紫杉醇提取及半化学合成方法均严重依赖红豆杉资源，而目前世界范围内还没有形成大规模的红豆杉原料林基地。
据科学家推算，肿瘤患者单个疗程就需消耗2 克以上的紫杉醇。这些微量的紫杉醇则需要从4-8棵生长超过50年的野生红豆杉树皮中提取。一方面是红豆杉与紫杉醇的稀缺，另一方面是巨大的医疗需求，这就导致红豆杉原料常年价格高昂，供不应求。
据介绍，目前世界上，尚无成规模的人工种植红豆杉项目，而野生的红豆杉极其稀缺，在我国，红豆杉是国家一级珍惜濒危保护植物，同时，全世界有42个国家将红豆杉称为“国宝”。
揭开紫杉醇合成的秘密
据闫建斌介绍，在此次研究中，科研人员利用第三代测序技术，获得基因组的测序读段（reads），高深度的测序饱和覆盖南方红豆杉基因组，然后再从头拼接，从而还原红豆杉各染色体的序列片段。
之后，科研工作者们结合辅助基因组组装Hi-C测序方法，捕获全基因组范围内整染色体质DNA在空间位置上的关系，确定序列片段在染色体上的方向和顺序，最终确定基因组各染色体上ATCG四种碱基的排列顺序。
研究通过对南方红豆杉单倍体胚乳组织进行全基因测序，成功组装了染色体级别的高质量南方红豆杉参考基因。
研究显示，紫杉醇合成相关基因的基因组定位和协同表达调控，绘制了多个相关基因家族的基因组位置图谱，特别揭示了细胞色素P450家族的基因组分布和调控规律。研究首次发现了紫杉醇合成基因在红豆杉9号染色体上的聚集分布现象，并在其中鉴定了首个紫杉醇生物合成基因簇，由六个基因串联组成，主要负责催化紫杉醇生物合成的前两步。
未来可以人工合成吗？
获得一个物种的基因组序列，对于该物种的研究具有重要意义。
从紫杉醇被发现开始，科学家们经过半个多世纪的研究，完成了对其构效关系、药物剂型、药物来源、临床应用、作用机制等方面的研究工作。但是，“迄今为止，红豆杉如何合成紫杉醇这一关键科学问题，还没有被完全解析”，闫建斌介绍：“本次研究对红豆杉基因组的测序完成，为解决该关键科学问题提供了重要基石，也为下一步开发绿色环保、可持续生产的紫杉醇合成策略提供了思路”。
除此之外，本次研究对南方红豆杉的相关研究也做出了重要努力。南方红豆杉是一种较古老的裸子植物。其参考基因组的发布，填充了裸子植物基因库的空缺，为植物界的演化研究提供了一个重要案例。南方红豆杉基因组信息还将有助于高效开发该物种的分子标记，这些分子标记将直接用于指导相关林木育种工作，加速红豆杉属物种遗传改良工作，实现全基因选育抗逆性好、生长迅速、紫杉醇含量高的优良红豆杉品种。
长期以来，国外在红豆杉和紫杉醇的研究开发进程中一直处于领先状态。中国科学家们对于红豆杉基因组的率先解析，是该领域的重大突破，不仅大大提高了我国相关领域的研究水平，还有望促进我国紫杉醇生物合成与调控研究及进一步产业化。
辟谣：红豆杉泡水有用吗？
由于红豆杉是提取紫杉醇的原料，民间有“用红豆杉做的茶杯喝水、用红豆杉组织煮水或泡酒可以防癌”的传言，这样做真的有效果吗？
答案是否定的。据相关专家介绍，红豆杉木材中的紫杉醇含量极低，而且在不同部位含量分布差异较大。用红豆杉做茶杯喝水，不可能获得有效紫杉醇浓度，更不可能起到抗癌作用。而且，由于紫杉醇及红豆杉的其他代谢产物有生物毒性，盲目采用红豆杉组织煮水和泡酒，不仅无法防癌，反而可能对身体有害。
相关医学专家称，紫杉醇的抗癌机制非常复杂，主要通过与β-微管蛋白亚基结合，抑制微管解聚，阻断细胞分裂和诱导细胞凋亡，从而控制癌细胞的发展。使用紫杉醇时，若剂量不合适，可能造成白细胞减少、过敏反应、心血管毒性等负面效果。
(单位：中国农业科学院农业基因组研究所 )
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